Н.В. Данилевская, В.В. Субботин

Известно, что дисбактериозы в организме животного и человека – это микроэкологические нарушения, характеризующиеся количественными или качественными изменениями в составе нормальной флоры того или иного биотопа, появлением представителей индигенной флоры вне мест естественного обитания. Характер, степень выраженности и длительность нарушений зависят от интенсивности и продолжительности воздействия факторов, влияющих на фиксацию, выживание и функциональную активность как нормальной, так и случайной транзиторной микрофлоры. Наиболее чувствительным является микробиоценоз кишечника. Именно поэтому дисбактериоз кишечника – наиболее ранний сигнал начавшегося в организме микроэкологического дисбаланса. К развитию дисбактериозов у домашних животных часто приводит нерациональное использование различных лекарственных препаратов.

Дисбактериозы вследствие применения антибиотиков и химиотерапевтических средств

Существенные нарушения в микроэкологии кишечника и организма в целом часто возникают при использовании антибиотиков и других химиотерапевтических средств. Следует помнить, что максимальное воздействие они оказывают при энтеральном введении. Однако и при других способах поступления (внутривенно, внутримышечно) в результате распределения и выведения из организма через пищеварительный тракт многие препараты накапливаются в содержимом кишечника в значительных концентрациях. Спектр их действия во многом определяет изменения микробиоценоза. Нарушение естественной колонизации приводит к избыточной пролиферации устойчивых к препарату групп микроорганизмов. Поражения в этом случае часто не ограничиваются желудочно-кишечным трактом, а принимают генерализованные формы с вовлечением почек, сердца, легких, других органов.Х

Хочется обратить внимание специалистов на то, что дисбактериальные реакции на фоне антибиотикотерапии могут появляться не только в момент лечения, но и в отдаленные сроки.

Антибиотики и химиотерапевтические препараты могут влиять не только на микроорганизмы в кишечнике, но и изменять условия их персистенции. Известно, что энтероциты – это активно возобновляющиеся клетки, причем наибольшей абсорбтивной активностью обладают зрелые формы на вершинах ворсин в тонком отделе кишечника. Многие препараты, механизм действия которых связан с подавлением синтеза белков в бактериальной клетке (тетрациклины, левомицетин, бисептол, другие сульфаниламиды, потенцированные триметопримом), отрицательно влияют на быстро пролиферирующие клетки организма-хозяина. На фоне их длительного применения нарушаются процессы регенерации, миграции энтероцитов и их функциональные характеристики, в том числе уменьшается всасывание питательных веществ. Это усугубляет метаболические нарушения в организме животного, подавляя иммунитет, и увеличивает количество не всосавшихся в тонкой кишке субстратов, которые служат питательной средой для микроорганизмов, обладающих селективной устойчивостью к назначаемому химиотерапевтическому средству. Таким образом, многие антибиотики оказывают не только прямое, но и опосредованное воздействие на микробиоценоз желудочно-кишечного тракта.

При всем разнообразии причин и различиях в характере микроэкологических нарушений в кишечнике, прослеживаются определенные закономерности.

Во всех случаях наблюдается значительное уменьшение количества основных антагонистов, обеспечивающих колонизационную резистентность желудочно-кишечного тракта (бифидо-, лактобактерий). Освобождающаяся экологическая ниша занимается другими, чаще всего условно-патогенными бактериями (включая и представителей обычного нормобиоза), а иногда патогенными энтеробактериями и представителями других семейств.

Хочется обратить внимание практикующих врачей на то, что дисбактериоз, в частности после применения антибиотиков и других химиотерапевтических препаратов, может клинически проявляться различным образом. Это связано с многообразием функций нормальной кишечной микрофлоры и ее влиянием на макроорганизм. Поэтому на фоне дисбактериоза часто отмечают не только синдром диспепсии, анорексию, потерю аппетита, но и общую интоксикацию с поражением печени, почек, суставов, других органов, иммунодефицитом 

В развитии дисбактериоза кишечника некоторые авторы выделяют четыре стадии. По нашим наблюдениям, их в большей мере следует характеризовать как степень микроэкологических нарушений, что определяется совокупностью условий: патогенетическими особенностями основного и сопутствующих заболеваний, воздействием лекарственных препаратов, иммунологическим, гормональным статусом, возрастом и кормлением.

Микроэкологические нарушения в желудочно-кишечном тракте

Минимальные изменения (1 степень) характеризуются уменьшением количества бифидо- и лактобактерий до нижней границы либо несколько ниже физиологической нормы при сохранении преобладания общего количества анаэробной микрофлоры кишечника над аэробами. Количество эшерихий может незначительно колебаться, а уровень других условно-патогенных микроорганизмов практически не изменяется. Как правило, при таких состояниях патологические процессы не развиваются, клинические проявления отсутствуют. У здоровых животных при нормальном кормлении и эксплуатации нормобиоз, как правило, восстанавливается. 

Выраженные изменения (2 степень) характеризуются уменьшением лакто-, бифидобактерий и других облигатно-анаэробных микроорганизмов. Они перестают быть доминирующей группой, и их суммарное количество примерно уравнивается с популяцией аэробов. Увеличивается пул условно-патогенных бактерий, в том числе эшерихий, среди которых возрастает доля лактозонегативных или со слабой лактазной активностью. Могут появиться и эшерихии с гемолитическими свойствами. Такие изменения микробиоценоза ведут к избыточному токсинообразованию с развитием в кишечнике воспалительных процессов, энтерита, колита и т.п. Отсутствие помощи животному или неграмотная терапия на этом этапе способствуют быстрому нарушению барьерной функции слизистой кишечника и ухудшению состояния.

Глубокие нарушения микробиоценоза (3 степень) характеризуются преобладанием в кишечнике разнообразных представителей условно-патогенной флоры, чаще энтеробактерий. Бифидо-, лактобактерии либо высеваются в незначительных количествах, либо их вовсе не удается обнаружить. На этой стадии общее число бактерий в тощей кишке часто превышает 5,0 lg/г, что само по себе является свидетельством дисбактериоза. Там появляются бактерии, преимущественным местом обитания которых являются толстый отдел и подвздошная кишка. Эшерихии на половину или более представлены атипичными по ферментативной активности формами, практически всегда среди них выделяются и гемолитические варианты. Резко увеличивается токсинообразование. На фоне пониженной колонизационной резистентности, а также под влиянием бактериальных энтеротоксинов снижается барьерная функция слизистой оболочки кишечника. Становится возможной транслокация через нее как различных микроорганизмов, так и их токсинов. Это не только значительно осложняет течение первичного заболевания, на фоне которого возник дисбактериоз, но и становится важнейшим, иногда ведущим патогенетическим звеном.

Критические изменения микробиоценоза (4 степень) – такой уровень нарушений, когда практически полностью исчезают бифидобактерии, молочнокислые микроорганизмы палочковидной и кокковой формы, значительно снижается в кишечнике число эшерихий, которые представлены в основном атипичными формами. Кишечная микрофлора почти полностью представлена ассоциацией условно-патогенных микроорганизмов. Чаще всего выявляется доминирующий микроорганизм определенного рода или вида. Именно в таких случаях говорят о протейном, кандидозном, стафилококковом, энтерококковом, псевдомонозном, клостридиозном и т.д. дисбактериозах. Нередко на фоне резкого снижения резистентности макроорганизма происходит генерализация дисбактериоза с развитием бактериемии, пиемии, сепсиса и других тяжелейших патологических состояний.

Обсуждая тему дисбактериозов, их причин и последствий, необходимо помнить, что не существует четкого разграничения между непатогенными комменсалами и условно-патогенными микроорганизмами. Чрезмерная колонизация организма любым видом бактерий в ущерб другим представителям биоценоза нарушает нормальное течение физиологических процессов и ведет к развитию патологии. 

Практически постоянно наблюдаемое при дисбактериозах увеличение пула энтеробактерий, изменение их качественного состава является одной из основных причин развития синдрома диареи. Из-за изменяющегося характера сбраживания углеводородов происходит накопление в кишечнике газов (причина метеоризма) и осмотически активных субстанций, не абсорбирующихся кишечником, что ведет к выходу жидкости в просвет кишечника. Потерю жидкости и нарушение водно-солевого обмена усиливает и действие токсинов энтеробактерий. 

Часто практикующие врачи не могут остановить диарею у животного, заменяя поочередно один антибиотик другим. Это может быть связано с нарушением метаболизма желчных кислот на фоне дисбактериоза. Известно, что деконьюгация желчных кислот осуществляется микрофлорой кишечника. Это обеспечивает их реабсорбцию через стенку данного органа и последующее включение в кишечно-печеночную рециркуляцию. Поэтому при нарушении нормобиоза вследствие применения антибактериальных или других препаратов происходит нарушение кишечно-печеночной рециркуляции желчных кислот. Это увеличивает нагрузку на печень в связи с необходимостью восполнения создавшегося дефицита (дополнительного синтеза желчных кислот). Снижение реабсорбции через стенку кишечника желчных кислот приводит к избыточному содержанию их в фекалиях, что оказывает выраженное раздражающее действие с последующим развитием желчнокислотной диареи. Кроме того, не подвергшиеся деконьюгации желчные кислоты значительно повреждают микроворсины энтероцитов, снижая активность гликопротеинов их апикальной мембраны, уменьшая синтез ферментов и абсорбцию. В результате нарушаются процессы пристеночного пищеварения, всасывание углеводов, жиров и жирорастворимых витаминов, аминокислот. Развиваются стеаторея, амилорея, креаторея. Снижается реабсорбция и стероидных гормонов, т.е. развиваются эндокринные нарушения.

Дисбиотические нарушения ведут к утрате кишечной микрофлорой ее способности к детоксикации продуктов белкового обмена (индола, скатола, фенола и др.), ксенобиотиков, гистамина, бактериальных токсинов, других субстратов и метаболитов экзогенного и эндогенного происхождения. Преобладающие при дисбактериозе факультативные анаэробы и аэробы не только менее эффективны, но и сами продуцируют широкий спектр токсических веществ. Это увеличивает нагрузку на печень, способствуя развитию или отягощению её морфофункциональных изменений.

Следует отметить, что среди метаболитов патогенных и условно-патогенных бактерий есть канцерогены и вещества, активизирующие рост опухолей (производные триптофана, желчных кислот, 7-дегидрогеназы и др.) 

Следует помнить о том, что для макроорганизма вредно не только увеличение, но и чрезмерное снижение численности в кишечнике условнопатогенных бактерий (дефицитные формы дисбактериоза). В первую очередь это относится к уменьшению количества нормальных эшерихий, что ведет к снижению числа плазматических клеток, продуцирующих секреторный IgA, активный в отношении эшерихий и других энтеробактерий, имеющих с ними антигенное родство. Недостаток IgA и его секреторного компонента ведёт к уменьшению вирус- и токсиннейтрализующей активности, способности подавлять адгезию патогенов на энтероцитах. Ослабление местного иммунитета слизистой оболочки в таких случаях может оказаться решающим фактором в развитии инфекционного процесса как бактериальной, так и вирусной этиологии.

Таким образом, дисбиотические нарушения при применении антибактериальной терапии могут приводить к существенным изменениям со стороны макроорганизма и требуют адекватной коррекции.

Способность лекарственных препаратов других групп вызывать или усугублять нарушение микроэкологии в желудочно-кишечном тракте

Нарушение микроэкологии в желудочно-кишечном тракте можно наблюдать при назначении многих групп лекарственных препаратов.

В доступной литературе мало изучен вопрос о влиянии на микрофлору кишечника антигельминтиков.

В опытах in vitro при испытании некоторых антигельминтных препаратов нами были получены следующие результаты. Ивомек в дозе 0,1 мл не задерживал рост эшерихий, бацилл, стафилококков и имел слабо выраженный бактериостатический эффект в отношении энтерококков, лактобактерий и бифидобактерий. В дозе 0,2 мл эффект задержки роста микроорганизмов был слабо выраженным в отношении всех исследованных тест-культур. В целом к действию ивомека in vitro наиболее чувствительными оказались бифидобактерии (зоны задержки роста 10,0±0,47 мм и 12,0±0,47 мм при назначении препарата в дозах 0,1 мл и 0,2 мл).

Пирантел в дозе 0,1 мл не влиял на рост эшерихий, бацилл и стафилококка, но также проявлял ингибирующий эффект в отношении энтерококков (14,6±0,98 мм), лактобактерий (12,3±0,72 мм) и бифидобактерий (13,0±0,81 мм). В дозе 0,2 мл он слабо задерживал рост эшерихий, бацилл и стафилококков, но имел резко выраженный ингибирующий эффект на лактобактерии (18,0±0,47 мм) и энтерококки (28,3±0,72 мм).

Наибольшим антибактериальным действием обладал вальбазен. В дозе 0,1 мл он слабо задерживал рост эшерихий, бацилл, энтерококков и лактобактерий. Наиболее чувствительными к препарату в этой дозе оказались бифидобактерии (14,3±0,27 мм) и стафилококки (18,0±0,94 мм). В дозе 0,2 мл он слабо задерживал рост бацилл и эшерихий и проявлял выраженный ингибирующий эффект ко всем остальным испытанным тест-культурам.

Антибактериальную активность антигельминтиков у здоровых собак in vivo изучали при обработках декарисом и пирантелом. До обработки, на 2-е и 14-е сутки после обработки проводили бактериологические исследования фекалий.

Обработка декарисом вела к незначительному уменьшению в фекалиях на вторые сутки бифидобактерий (с 8,3 до 7,3 lg/г), лактобактерий (7,5 до 6,9 lg/г), энтерококков (с 7,6 до 7,2 lg/г). Общее число эшерихий не изменялось, но снижалась их доля со слабой лактазной активностью. Уменьшалось число грибов рода Candida с 6,2 до 4,01 lg/г. Одновременно отмечено незначительное увеличение числа стафилококков, спорообразующих аэробных бактерий, дрожжей и плесеней. Сходные изменения в кишечном микробиоценозе были отмечены и при обработке собак пирантелом.

У здоровых животных к 14-дневному сроку состав кишечной микрофлоры был близким к исходным показателям.

Группу риска составляли молодые, старые и ослабленные животные, а также пациенты с сопутствующей патологией или латентным дисбиотическим состоянием. У них во многих случаях сдвиги в микробиоценозе после дегельминтизаций были более продолжительными и требовали дополнительной коррекции. Известно, что гельминтозы сами сопровождаются микроэкологическими нарушениями, степень которых зависит от интенсивности инвазии. Неизбежное при этом применение антигельминтных препаратов с одной стороны способствует уничтожению паразитов, а с другой – усугублению состояния дисбактериоза. В экспериментах на овцах со спонтанной ассоциативной трихостронгилидной инвазией нами показано, что глубокие дисбиотические изменения после лечения животных вальбазеном и полного их освобождения от паразитов, сохранялись более 21 дня (срок наблюдения). Аналогичные результаты были отмечены на продуктивной птице.

Цитостатики и иммунодепрессанты, в том числе глюкокортикоиды оказывают выраженное действие на микробиоценоз кишечника. Они применяются при тяжелых заболеваниях, угнетают иммунитет, кроме того, часто сочетаются с другими, в том числе антибиотическими препаратами. По нашим данным, цитостатики у животных способствуют развитию длительных дисбиотических нарушений, ведут к повреждению и атрофии энтероцитов и снижению синтеза секреторного IgA. Кортикостероидные препараты усиливают рост грибов рода Candida.

Противоопухолевая химиотерапия, особенно в сочетании с лучевой терапией, также влияет на весь организм, в том числе на желудочно-кишечный тракт. Среди осложнений особое место занимают диарея, рвота, потеря аппетита. Это приводит к дегидратации, гиповолемии, способствует появлению анорексии и раковой кахексии. Противоопухолевые препараты, действуя на быстро пролиферирующие клетки, поражают и энтероциты, нарушая условия персистенции нормальной флоры в кишечнике. Тяжелые дисбиотические состояния регистрируются практически у всех животных.

В последнее время широкое применение в ветеринарии нашли препараты, изменяющие естественные барьерные функции энтерального тракта. В первую очередь это антацидные средства, снижающие кислотность желудочного сока (альмагель, ранитидин, циметидин, фамотидин, омепразол и другие). Но при уменьшении секреции соляной кислоты и пепсина, что, безусловно, необходимо при коррекции многих заболеваний, теряется барьерная функция в отношении транзиторной, в том числе патогенной, микрофлоры. Дисбиотические состояния той или иной степени у таких животных обычны, особенно с учетом необходимости длительного курса лечения указанными препаратами.

Нарушение микробиоценоза макроорганизма способны вызвать многие другие лекарственные препараты. Изменяя моторику кишечника и нарушая образование в нем муцина, к дисбактериозу может привести наркоз, назначение рвотных, обволакивающих, желчегонных средств. Хорошо известен дисбиотический потенциал широкой группы антигистаминных препаратов (димедрол, супрастин, пипольфен, фенкарол, диазолин, димебон, перитол), которые наряду с блокадой Н1-рецепторов гистамина, сосудосуживающим и другими фармакологическими эффектами, способны ингибировать рост различных грамнегативных и грампозитивных бактерий. Это происходит за счет взаимодействия с рецепторами клеточных мембран бактерий, что изменяет их проницаемость для предшественников нуклеиновых кислот и белков. Перитол, тавегил, димебон, фенкарол более активны в отношении грамположительных, а димедрол, пипольфен и супрастин – в отношении грамотрицательных бактерий. Антибактериальный эффект антигистаминных препаратов потенцируется различными антибиотиками, особенно аминогликозидами. В опытах in vitro  показан антибактериальный эффект большой группы лекарственных средств, относящихся к антидепрессантам (инказин, пиразидол, тетриндол), противоопухолевым препаратам (проспидин, спиробромин, тамоксифен), нестероидным противовоспалительным (ортофен, напроксен, производные салициловой кислоты).

На структуру и функцию энтероцитов кишечника, а, следовательно, и микробиоценоз влияют сердечные гликозиды, аллопуринол, колхицин и многие другие лекарственные средства.

Как видно из приведенных выше примеров, спектр лекарственных препаратов, применение которых может приводить к изменениям состава и функций микрофлоры организма хозяина, достаточно широк. Он увеличивается по мере проведения исследований в этом направлении. Это делает актуальным разработку способов фармакокоррекции указанных состояний.

Следует добавить, что на микробиоценоз влияют также тип кормления, кровопотери, хирургические вмешательства, гормональные нарушения, разнообразные стрессы, лейкопения, новообразования, ионизирующая радиация, ксенобиотики, поступающие в организм с кормом или водой. Холециститы, панкреатиты, гепатопатии, гастриты, язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, другие заболевания могут быть как причинами развития дисбактериоза, так и его следствием. Все это необходимо учитывать при назначении комплекса средств медикаментозной терапии.

Игнорирование возможных дисбиотических нарушений при той или иной патологии, при использовании лекарственных препаратов, отказ от применения средств и методов коррекции дисбактериоза – одна из серьезнейших ошибок в терапевтической практике, снижающая эффективность лечебных мероприятий при многих заболеваниях.

Литература:
1. Ануфриева Р.Г. Влияние рифампицина на генеративную функцию и микробную экологию кишечника (экспериментальное исследование). // Дисс. канд. биол. наук. М., 1990.
2. Барановский А.Ю., Кондрашина Э.А. Дисбактериоз и дисбиоз кишечника. – СПб, «Питер»,2002.
3. Гребенев А.Л., Мягкова Л.П. Кишечный дисбактериоз // Руководство по гастроэнтерологии в 3 томах. – М., 1996.
4. Гуськова Т.А., Пушкина Т.В. Дисбиотические состояния – как побочные эффекты лекарственных средств неантибиотической группы. // Тез. докл. конф. «Дисбактериозы и эубиотики». М., 1996.
5. Дональд К. Пламб. Фармакологические препараты в ветеринарной медицине. – М.: Аквариум, 2002.
6. Красноголовцев В.Н. Дисбактериозы кишечника. – М.: Медицина,1989.
7. Лапчинская А.В., Шендеров Б.А., Чахава О.В. и др. Изменение микрофлоры толстой кишки крыс при оральном введении цефалексина и эритромицина. // Антибиотики и медицинская биотехнология. 1987, № 3.
8. Субботин В.В., Данилевская Н.В. Микрофлора кишечника собак: физиологическое значение, возрастная динамика, дисбактериозы, коррекция. Часть 1. Нормальная микрофлора кишечника собак.// Ветеринар. 2002, № 1.
9. Субботин В.В., Данилевская Н.В. Микрофлора кишечника собак: физиологическое значение, возрастная динамика, дисбактериозы, коррекция. Часть 2. Возрастная динамика микрофлоры кишечника собак. // Ветеринар. 2002, № 4.
10. Чахава О.В., Горская Е.М., Рубан С.З. Микробиологические и иммунологические основы гнотобиологии. – М, 1982.
11. Шевелева Н.Е. Антимикробные свойства блокаторов Н1-рецепторов гистамина. // Автореф. дисс. канд. биол. наук., М., 1991.
12. Уголев А.М. Теория адекватного питания и трофология. – СПб, 1991.
13. Finegold S.P., Mathisen C.E., George W.L. // In: Human Intestinal Microflora in Heals and Disease (ed. D.S.Hentges), Acad. Press. NY, 1983.
14. Shenderov B.A., Mitrokhin S.D., Zaslavskaya P.L. The effect of antibiotics on excretion of different metabolites in the faeces of rats.// Microecol. Terapy, 1990, vol. 20.
15. Wells C.L., Madaus M.A., Jechrek R.P. et al. – In: Gnotobiology and its application. Versal, 1987.

СВМ № 1/2003